מאמר זה יספר לכם כל מה שרציתם לדעת ולא ידעתם את מי לשאול על התרופות ממשפחה חשובה זו, אשר נותנת מענה לשתי בעיות קריטיות וסופר-נפוצות, הלא הן השמנה וסוכרת.
איך הכול החל?
התרופות ממשפחת אגוניסטים של הקולטן GLP1 התאפשר בעקבות שלוש תגליות מרעישות אשר אירעו במאה העשרים1,2.
התגלית הראשונה הייתה מפתיעה במיוחד.
כולנו מכירים הרי את הביטוי "היישר לווריד", אשר משמעותו היא "באופן הישיר והחזק ביותר". הביטוי נגזר מכך ש"כולם יודעים" כי היעילות הגבוהה ביותר של חומר/תרופה היא כאשר הוא מוזרק היישר לתוך הווריד.
ומהו הקשר לענייננו?
שנים רבות קודם לכן כבר היה ידוע כי הגירוי החזק ביותר להפרשת אינסולין מתאי בטא בלבלב הוא סוכר (גלוקוז). הנחת העבודה הייתה כי מתן גלוקוז בהזרקה יגרום להפרשת אינסולין גדולה יותר מאשר מתן גלוקוז בבליעה. אולם, כאשר זה נבדק על מתנדבים בריאים, התברר לתדהמת החוקרים כי ההיפך הוא הנכון, כלומר גלוקוז שנלקח דרך הפה גרם להפרשת אינסולין גדולה יותר מאשר גלוקוז אשר ניתן בעירוי תוך-ורידי!
ממצאים אלו גרמו לחוקרים להבין כי קיים "משהו" בתוך מערכת העיכול אשר גורם להפרשה משמעותית מאד של אינסולין בתגובה לאכילת גלוקוז. בתחילה לא היה ידוע במה מדובר, והחוקרים כינו את "הערך המוסף" של מערכת העיכול (לעודד הפרשת אינסולין) בתור "אפקט האינקרטין" (Incretin Effect).
התגלית השנייה הייתה לגלות את החומר הספציפי אשר אחראי לאפקט זה.
התברר כי זהו חלבון של 30 חומצות אמינו, והוא נקרא Glucagon-Like-Polypeptide 1 או בקצרה GLP1. החומר מיוצר בתוך תאים ספציפיים במעי הדק והגס, אשר נקראים תאי L. החומר מגביר ייצור אינסולין בתאי בטא בלבלב, וכך מאפשר את אפקט האינקרטין. לאורך השנים התגלו השפעות רבות ומרחיקות לכת של חומר זה על איברים נוספים (נוסף לתאי בטא), ועל כך בהמשך. עוד נציין כי החומר מתפרק במהירות בגוף באמצעות אנזים שנקרא DPP4, כך שזמן מחצית החיים שלו הוא דקות ספורות בלבד (יש לכך משמעות, בה ניגע בהמשך).
התגלית השלישית הייתה שאפקט האינקרטין הוא חלש משמעותית בסוכרתיים בהשוואה לאנשים שאינם סוכרתיים. במילים פשוטות, סוכרתיים מייצרים פחות GLP1 מאשר אנשים שאינם סוכרתיים.
לאילו פיתוחים הובילו התגליות הנ"ל?
התגליות שתוארו הובילו לתובנה כי אם יפותח חומר שמגביר את אפקט האינקרטין, הוא יוכל לסייע לסוכרתיים לייצר יותר אינסולין, וזה יעזור באיזון ערכי הסוכר. תובנה זו עמדה בבסיס הפיתוח של שתי משפחות שונות של תרופות, בהם "תופסים טרמפ" על אפקט האינקרטין:
1. תרופות המעכבות את פירוק ה-GLP1 הטבעי
קודם לכן צוין כי GLP1 הטבעי מתפרק במהירות בגוף באמצעות אנזים בשם DPP4.
כל חומר שמעכב את האנזים הזה (כלומר מפריע לפעילותו התקינה) גורם לכך ש-GLP1 הטבעי מפורק לאט יותר, ולכן הוא גם נותר בגוף זמן רב יותר ומשפיע יותר.
ואמנם, במשך השנים פותחו כמה וכמה תרופות הפועלות במנגנון עיכוב DPP4, והן משמשות לטיפול בסוכרת. בין התרופות ניתן למנות:
שם גנרי | שם מסחרי |
סיטגליפטין (Sitagliptin) | ג'נוביה (Januvia) |
וילדגליפטין (Vildagliptin) | גאלבוס (Galvus) |
לינגליפטין (Linagliptin) | טרג'נטה (Trajenta) |
סקסגליפטין (Saxagliptin) | אונגלייזה (Onglyza) |
במאמר הנוכחי לא נדון במשפחת תרופות זו.
2. תרופות המחקות את ה-GLP1 הטבעי
העיקרון הוא פשוט: היות ש-GLP1 הטבעי מתפרק בגוף בתוך דקות, למה לא ליצור חומר הפועל בדיוק כמו GLP1 אך בניגוד אליו הוא עמיד לפירוק?
ואכן, במהלך השנים פותחו תרופות שונות המזכירות במבנה הכימי שלהן את ה-GLP1 הטבעי, אך עמידות לפירוק, ולכן יכולות להשפיע בגוף לאורך זמן. הן נקראות Glucagon Like Polypeptide 1 Receptor Agonists או בקצרה GLP1RA.
התרופה הראשונה הייתה באייטה (Byetta), עם החומר הפעיל אקסנטייד (Exenatide), אשר הופק כחיקוי לחומר אקסנדין 4 (Exenedin 4), ממקור רוק של לטאה בשם Gila Monster. מאז פותחו תכשירים רבים נוספים, ולהלן התכשירים הקיימים בארץ:
שם גנרי | שמות מסחריים |
לירגלוטייד (Liraglutide) | ויקטוזה (Victoza), סקסנדה (Saxenda) |
אקסנטייד (Exenatide SR) | ביידוריון (Bydureon) |
ליקיסנטייד (Lixisenatide) | ליקסומיה (Lyxumia) |
דולגלוטייד (Dulaglutide) | טרוליסיטי (Trulicity) |
סמגלוטייד (Semaglutide) | אוזמפיק (Ozempic) ריבלסוס (Rybelsus) וויגובי (Wegovy) |
קיימים גם תכשירים משולבים, המכילים 2 רכיבים באותו המזרק: אינסולין + תרופה ממשפחת GLP1RA.
שני התכשירים המשולבים אשר קיימים בשוק הישראלי הם:
אינסולין | GLP1RA | |
זולטופיי (Xultophy) | דגלודק (Degludec) | לירגלוטייד (Liraglutide) |
סוליקווה (Suliqua) | גלארג'ין (Glargine) | ליקסיסנטייד (Lixisenatide) |
איך נלקחות התרופות הנ"ל?
כל התרופות ניתנות בהזרקה, למעט ריבלסוס (Rybelsus), אשר נלקח בתור טבלייה.
מה נלקח על בסיס יומי?
ריבלסוס (Rybelsus)
ליקסומיה (Lyxumia)
ויקטוזה (Victoza)
סקסנדה (Saxenda)
זולטופיי (Xultophy)
סוליקווה (Suliqua)
מה נלקח על בסיס שבועי?
ביידוריון (Bydureon)
טרוליסיטי (Trulicity)
אוזמפיק (Ozempic)
וויגובי (Wegovy)
האם כל התרופות לטיפול בהשמנה מטפלות גם בסוכרת?
לכל התרופות ממשפחת GLP1RA יש אמנם השפעה מיטיבה על ערכי הסוכר בדם וגם על המשקל,
אבל:
על מנת שניתן יהיה להשתמש בתרופה לטיפול במחלה כלשהי, היא חייבת להיות מאושרת על-ידי הרשויות הרגולטוריות כטיפול באותה המחלה. זה נקרא "התוויה רפואית". כאשר ההתוויה הרפואית של תרופה כלשהי היא סוכרת בלבד, אזי אי אפשר לרשום אותה לטיפול בהשמנה!
התוויה רפואית אינה ניתנת סתם כך, אלא לאחר שיצרנית התרופה הוכיחה לרשויות הרגולטוריות (כדוגמת ה-FDA האמריקני וה-EMA האירופאי) שהתרופה אכן יעילה לטיפול במחלה (עבורה היא מבקשת לקבל התוויה רפואית) וגם בטוחה לשימוש.
כאשר תרופה בעלת התוויה מסוימת (סוכרת) מקבלת התוויה רפואית נוספת (השמנה), אזי היצרנית חייבת לשווק את התרופה החדשה תחת שם מסחרי שונה, ובדרך-כלל גם במינון שונה, ולהלן שתי דוגמאות:
שם גנרי | שם מסחרי ומינון לטיפול בסוכרת | שם מסחרי ומינון לטיפול בהשמנה |
לירגלוטייד (Liraglutide) | ויקטוזה (Victoza) 1.8 מ"ג | סקסנדה (Saxenda) 3.0 מ"ג |
סמגלוטייד (Semaglutide) | אוזמפיק (Ozempic) 0.25, 0.5, 1.0 מ"ג ריבלסוס (Rybelsus) 3, 7, 14 מ"ג | וויגובי (Wegovy) 2.4 מ"ג |
באילו מנגנונים פועלות תרופות GLP1RA?
הן פועלות במספר מנגנונים על איברים שונים, והנה ההשפעות העיקריות3,4:
איבר | השפעה |
לבלב | o הגברת הפרשת אינסולין מתאי בטא, בעקבות גירוי של גלוקוז o הפחתת הפרשת גלוקגון על-ידי תאי אלפא o הצמחת תאי בטא חדשים ועיכוב הרס תאי בטא קיימים |
מערכת העיכול | האטת התרוקנות הקיבה, האטת תנועתיות המעיים |
מוח | דיכוי תיאבון והגברת שובע |
רקמת שומן | הפחתת תנגודת לאינסולין, הגברת פירוק שומנים |
כבד | הפחתת הסננה שומנית בכבד, הפחתת ייצור גלוקוז בכבד |
לב | האצת קצב לב, הפחתת דלקת, הפחתה בחסימות כלי דם |
קיימות השפעות נוספות, שלא תפורטנה כאן.
מהן ההשפעות המיטיבות של תרופות אלה?
- שיפור רמת הגלוקוז בדם
- הפחתת משקל (פירוט בסעיף הבא)
- הורדת לחץ דם
- הפחתת הסננה שומנית בכבד
- הפחתת סיכון למחלות כלי הדם של הלב, לשבץ מוחי ולמחלות כליה
לאיזו ירידה במשקל אפשר לצפות?
שאלה מצוינת, הנה התשובות:7
אין התחייבות למספר מסוים של קילוגרמים אשר משתמשי התרופות צפויים להשיל. זאת, משום שמידת הירידה במשקל תלויה בגורמים שונים, כגון:
- המשקל ההתחלתי: ככל שמתחילים עם משקל גדול יותר, כך הירידה הצפויה בקילוגרמים היא גדולה יותר.
- התרופה הספציפית בה עושים שימוש. למשל, סמגלוטייד (וויגובי) במינון 2.4 מ"ג היא עוצמתית יותר מאשר לירגלוטייד (סקסנדה) במינון 3.0 מ"ג.
- המינון המרבי בו משתמשים: ברור כי ככל שמעלים את המינון, כך התועלת הצפויה היא גדולה יותר. הבעיה היא שהעלאת המינון כרוכה גם בסיכון מוגבר לתופעות לוואי, ולעתים נאלצים להתפשר על מינון שאינו המינון המרבי.
- כן/לא סוכרת בנוסף להשמנה: בממוצע, אנשים בעלי השמנה ללא סוכרת יורדים יותר במשקל מאשר סוכרתיים בעלי אותו משקל. במאמר אשר סקר מחקרים רבים שנערכו בתחום, מסקנת המחברים היא שסוכרתיים ירדו בממוצע 4-6% ממשקל גופם, ואילו לא סוכרתיים 6-17%…
- בתגובה האישית של האדם.
בכל מקרה, היעילות של תרופות עולה בממוצע על היעילות של דיאטה ופעילות גופנית בלבד. בשעה שאנשים לא מעטים מצליחים להוריד 5-10% ממשקל גופם הודות לדיאטה ולפעילות גופנית, מעטים בלבד מצליחים להוריד 15% ומעלה ממשקל גופם באמצעות שינוי אורח חיים, בעוד שבאמצעות טיפול תרופתי – ירידה כזו במשקל הופכת למשימה אפשרית.
כמה מהר יורדים במשקל?
ובכן, על מנת להעריך את היעילות המרבית של תרופה ממשפחה זו, יש להמתין לכל הפחות 3 חודשים מתחילת ההגעה למינון המרבי (או לכל הפחות למינון המרבי שנסבל על-ידי האדם). ה"מהדרין" יטענו שצריך אפילו להמתין חצי שנה…
מי שלא ירד במשקלו תוך פרק זמן כזה, למרות שמשתמש במינון מרבי, כדאי שישקול החלפת סוג התרופה ובמקביל מומלצת בדיקה של הרגלי האכילה שלו.
האם תכשירים יומיים פועלים אחרת מתכשירים שבועיים?
כן4.
התכשירים היומיים דומים במבנה שלהם ל-Exenedin 4 והם פועלים בעיקר על עיכוב התרוקנות הקיבה ופחות על הפרשת אינסולין וגלוקגון. על כן, מחד גיסא הם כרוכים יותר בתופעות לוואי מצד מערכת העיכול, ומאידך גיסא הם יעילים יותר בהורדת הגלוקוז שעולה לאחר ארוחה.
התכשירים השבועיים, לעומת זאת, מבוססים במבנה שלהם על ה-GLP1 האנושי. הם פועלים בעיקר על הגברת הפרשת אינסולין ודיכוי הפרשת גלוקגון, ולכן הם יעילים יותר באיזון הגלוקוז הבסיסי (בין הארוחות) ובכלל יעילים יותר בהורדת הגלוקוז, וגם כרוכים בפחות תופעות לוואי מצד מערכת העיכול.
סקסנדה: תופעות לוואי נפוצות?
כל התרופות ממשפחה זו (סקסנדה ואחרות), גורמות בחלק מן המקרים לתופעות הלוואי הבאות:
- מערכת העיכול: זו הבעיה העיקרית, ובעיקר בחילה, "גזים", שלשול/עצירות, כאב בטן, ולעתים אף הקאה. הסיכון להתקפים של אבני כיס מרה (אצל מי שיש אבנים כאלה) עולה.
- כאב ראש
- האצת דופק מינימלית
האם תרופות אלה גורמות להיפוגליקמיה (נפילת סוכר)?
התשובה הקצרה היא "לעתים ממש רחוקות", והנה ההסבר5.
- ממריצי לבלב "סוחטים" אינסולין מן הלבלב באופן בלתי מבוקר, ללא קשר לאכילה וללא קשר לרמת הגלוקוז בדם. על כן, הם עלולים לגייס אינסולין בכמות מוגזמת, המפילה את רמת הגלוקוז בדם.
- בניגוד לכך, תרופות ממשפחת GLP1RA מעודדות הפרשת אינסולין בתגובה לאכילה ולעליית גלוקוז בדם. על כן, הסיכון להיפוגליקמיה אצלן הוא נמוך מאד. כל זאת, בתנאי שלא משלבים יחד עמן ממריצי לבלב או אינסולין, כי במקרה כזה הסיכון להיפוגליקמיה עולה משמעותית.
איך ממזערים תופעות לוואי?
הדרך הטובה ביותר היא להתחיל במינון הנמוך ביותר ולהעלות במינון באופן איטי והדרגתי.
חשבו על הדוגמה הבא:
אדם רוצה לרוץ לאורך עשרה ק"מ לאחר שבמשך כל חייו לא עסק בשום ספורט. מה לדעתכם יקרה?
ובכן, סביר להניח שהוא לא יוכל להשלים את המשימה, אבל בכל מקרה, הוא צפוי לסבול מכאב רגליים, אולי מהתכווצויות, ויתכן שאפילו יפתח שבר מאמץ. הסיבה היא שהוא לא הניח לגוף שלו לבצע הסתגלות הדרגתית למאמץ.
וכעת, לעניין שלנו:
כאשר אנשים מתחילים להזריק את המינון המרבי מיד בהתחלה, הגוף שלהם לא מתרגל בהדרגה לחומר אלא נחשף בבת אחת למינון גבוה, ובמקרה כזה הסיכון לתופעות לוואי הוא ניכר. איך מתחילים בהדרגה?
- בתכשירים מסוימים, קיימים עטי הזרקה נפרדים לכל מינון, כמו למשל וויגובי, המגיע בעטים של 0.25 מ"ג, 0.5 מ"ג, 1 מ"ג, 1.7 מ"ג ו-2.4 מ"ג, אוזמפיק, המגיע בעטים של 0.25 מ"ג, 0.5 מ"ג ו-1.0 מ"ג, או טרוליסיטי, המגיע בעטים של 0.75 מ"ג ו-1.5 מ"ג.
- בתכשירים אחרים, קיים סוג עט אחד בלבד, אך בו חוגה באמצעותה ניתן לווסת את המינון הרצוי. למשל, בוויקטוזה או בסקסנדה מתחילים ב-0.6 מ"ג ומעלים ב-0.6 מ"ג בכל פעם.
אם לאחר העלאת מינון מתפתחות תופעות "מציקות", רצוי לרדת בחזרה למינון הקודם שלא גרם לתופעות אלה, ובהמשך לנסות שוב להעלות במינון. יתכן כי בפעם הבאה הגוף כבר יסתגל לחומר ולא תתפתחנה תופעות לוואי.
מה זה מונג'רו?
GLP1 הוא אמנם האינקרטין הטבעי המרכזי, אך לא היחיד.
קיים אינקרטין נוסף בשם GIP, שזה Gastric Inhibitory Polypeptide.
ישנו תכשיר תרופתי בשם טירזפטייד (Tirzepatide) ושמו המסחרי הוא מונג'רו (Mounjaro)6, אשר מפעיל את הקולטנים של GLP1 וכן GIP יחדיו. ההפעלה המשולבת מאפשרת לשפר את ערכי הגלוקוז בדם וגם להשרות ירידה במשקל יותר מכל תכשיר תרופתי אחר שקיים כיום!
טירזפטייד אושר לטיפול בסוכרת על-ידי מנהל התרופות האמריקני (FDA) וגם על-ידי מקבילו האירופי.
ממש לאחרונה הוא הגיע לישראל, ובהמשך נפרסם מאמר גם עליו.
לתיאום תור לד"ר זילבר ובירורים נוספים:
- 03-5193570
- office@doctorzilber.co.il
- מרכז גירון, ז'בוטינסקי 5, רעננה
- ללא צורך להמתנה לתורים
ביבליוגרפיה
*** מאמר זה אינו מחליף יעוץ אישי של רופא ***
רוצים יעוץ אישי? כאן יוצרים קשר
